经颅磁刺激治疗重性抑郁 障碍的研究-现代医学抑郁障碍的诊断
- 2现代医学抑郁障碍的诊断
作为最普遍的心境障碍，抑郁障碍是一种复杂的异质性疾病，其中多达60% 的患者可能经历某种程度的治疗抵抗，从而延长和恶化发作。对于情绪障碍和更 广泛的领域的心理健康，治疗结果可能会通过在诊断类别内(和跨越)发现稳健， 同质的亚型而得到改善，通过这些亚型可对治疗进行分层。认识到这一点，目 前一项全球性的举措在制定划分亚型疾病的治疗，如研究领域标准［53］。据认为，
6
生物标志物是精神疾病亚型的优先候选［54］, 2014年《Nature》期刊一篇文章对抑 郁障碍的情况作了报道，与亚洲中部国家阿富汗22.5%的发病率相比较，中国的 抑郁障碍发病率仅为3.05%，10倍的悬殊，表明我国的精神疾病的诊治不容乐观
与此同时，由于我国人口基数大，医生数量又严重缺乏，据估算，平均每 10万人中只能配对1. 5个精神科医生I56】，这种比例严重失调的情况下，导致我 国抑郁障碍的误诊、漏诊相当普遍，甚至很多医生根本无法识别抑郁障碍。同时， 在各种精神疾病的药物使用中负担比占中，抑郁障碍对经济负担所占百分比最为 沉重。美国DSM-5诊断标准发布后，有学者做过一项基于实况的现场测试，结果 发现，与精神分裂症和双相障碍等疾病相比较而言，抑郁障碍的诊断远远不如前 两者。为何其诊断较差的原因主要还是在于其发病机制的研究相对薄弱。
抑郁障碍与基因遗传与环境应激相关。但令人遗憾的是，相关的敏感基因并 未发现，《Molecular Psychiatry》杂志于2012出版的的一篇meta研究中［57］， 对9000多名患者的遗传数据做出分析后仍然无法找出治病的显性相关基因。 2003年《Science》杂志报道［岡，一项通过研究5-HTT基因多态性和应激对抑郁 障碍预后的影响，发现遭遇较多应激事件时较容易患抑郁障碍，该研究证明个体 患抑郁障碍是应激与遗传相互作用的结果。
抑郁障碍的病理机制是多条通路，受多种因素包括神经、内分泌、神经交叉 综合影响，最新的研究发出了多巴胺能系统有关，还跟Y氨基丁酸(GABA)神经递 质浓度异常和谷氨酸兴奋抑制神经递质浓度水平有关［倒。因此，从病理机制来 说，抑郁障碍也许是种亚病，这部分解释了抗抑郁药能够调整5-HT和去甲肾上 腺素之外，还有一部分因为其它原因不能改善，这很有可能是现代社会中抑郁障 碍的研究进展举步维艰的原因。
当前对抑郁障碍的研究，还缺少一个稳定客观的诊断标记物。抑郁障碍的诊 断标准中，列举的症状表现范围太广，诊断一致性较差，大约只有28%网。因此 生物学标记物的寻找成为了众多研究的热点所向，最热的便有遗传学标记、影像 学标记等。
1.3事件相关电位ERP与抑郁障碍的相关研究
大脑经历许多内部和外部环境的的复杂刺激会使大脑皮层的脑电活动发生 相应变化，事件相关电位(ERPs)是在现代西方心理学原理指导下制定的一种刺 激事件，这种刺激事件呈现出“锁时”关系的脑电活动。这种技术是将电极贴 在相应的脑区头皮上记录，并分析当人们注意到对象并进行高级认知处理如思 考、感觉、记忆，判断等大脑皮层的电位活动。研究大脑中认知活动的神经电生 理手段，是观察心理活动内容的重要组成部分。它由两部分构成，一部分是外源 性成分，另一部分是内源性成分包括P300、CNV、MMN、P50。
(1)失匹配负波(mismatch negativity， MMN)
7
最初mmn［61］是一种基于感觉记忆的大脑反应，即使在没有注意力的情况下， 也可以对声音刺激发生的任何可区分的变化作出反应。也可以是抽象性的，如 违反多重刺激模式或规律性，或复杂顺序刺激规则［62］。这样的研究产生了 primary senory intelligence的概念［63］。这表明大部分复杂的听觉分析发生在 注意以外。根据这一观点，MMN目前被定性为失匹配状态规则，而不仅仅是刺激 变化的反应［64］。此外，与这种解释一致，MMN分析中的过程也可能反映了对瞬时 内的刺激的期待过程a】。因此，MMN似乎是由大脑的特定机制产生的，它不断更 新环境表征以保持其持续的刺激源的完整性。研究还认为这种感觉记忆更新过程 的发生具有高度优先的注意控制的正面机制，快速注意切换到听觉改变，这反映 了伴随MMN的P3a响应［66］。因此，尽管MMN与预先关注的变化检测相关联，但P3a 指示后续注意切换的发生。MMN是由受试者在安静的环境中、非注意状态下（平 静状态），将所测试的连接线Fz、Cz、Al、A2地线连接到受试者头皮上后，戴上 耳机，通过软件触发给予声音刺激，所发出的低音刺激作为（标准刺激），期间穿 插高音刺激，且将其作为低概率事件（偏差刺激），将两种音诱发的ER的ERP波形 相减去而得到的一个负相波形。这个便称之为失匹配负波，MMN的潜伏期长短不 一，但一般情况下都在100-200ms,与P300波形相重合的部分是其的N1波〜P2波。 由于MMN是表示注意前驱过程的加工过程，具有自动识别与分析加工的功能，所 以当与ERP其它指标（P300、P50、CNV）相比较下，抑郁障碍患者的MMN潜伏期变 化更早。Kathman的研究报告发现，抑郁患者的MMN波与正常人的潜伏期和波幅相 比较，抑郁患者的潜伏期显著延长，波幅明显下降。对于MMN的起源，初级听觉 皮质的颞叶皮质的中颞回21区很有可能是。BarHaimS］认为MMN的次级发生与额 皮质叶相关性高，故而抑郁障碍患者的额叶功能异常与MMN波幅降低和潜伏期延 长相关。因MMN在试验中不要求患者做出研究者的命令指令，故而与需要做出指 令的P300试验相比，在配合度上MMN较P300更有优势。它是对P300的非常重要的 补充，是能够从听觉识别、感觉记忆两个不同的评价方式来客观评价的生理指标。
（2） P300
随着工作和社交生活的快速发展，认知能力的下降并不仅限于老年人，而且 越来越多的患者，不仅受到抑郁状态的影响，同时伴有认知能力下降，临床表现 为心理活动迟钝缓慢，决策失控（选择性注意困难）以及不适当的社会行为相关， 进一步影响大脑的执行能力。表现为短期记忆力减退，能力和执行功能下降。而 P300潜伏期是大脑精神活动快慢的的客观生理指标。
P300是一种长潜伏期电位，与大脑高级功能联系紧密，当大脑在接受外界 环境信息刺激中所产生的生物电活动时，P300的产生反映当下大脑的高级认知 加工过程。P300通过oddball范式的听觉刺激模式来刺激诱发出，在概率出现 较高（80%）的非靶向刺激中（1KHz audio,60dB）中，通过随机插入出现概率较
8
低(20%)偏差刺激(2KHz audio 80dB)。P300 的组成包括如 Pl、Nl、P2、N2、 P300 (P3a、P3b)o N2, P300为容易受物理刺激的内源性的成分，其它则为不易 受影响的外源性成分。目前有很多资料表明抑郁障碍患者存在明显的认知功能障 碍。
P300最初是由Sutton发现并且应用于检测，当受试者根据指令接受到有意义 的刺激并做出反应时，在潜伏期为300ms左右时会出现一个正相认知电位。该波 是大脑皮层的活动多个层次复杂心理因素的综合结果，反映了心理过程，如感觉， 知觉，记忆，理解，学习，判断。P300的应用在临床精神科和心理研究较多。目 前对P300对抑郁障碍的研究较多，但也有不一致的结果情况㈣。Karaaslan^] 研究显示，抑郁患者的P300的潜伏期延长，而精神病性症状只与P300的波幅降低 有关。Urretavizcaya[70]通过听觉模式"oddball paradigm”来测量ERP，发现 P300的潜伏期明显延长，波幅明显降低。而HDRS (抑郁严重程度)和DRRS (心理 运动迟缓)的评分和波幅或潜伏期并无相关，由此认为P300与抑郁障碍的临床相 关症状并无关系。Hui[71 ]报道，抑郁障碍患者治疗后P300的潜伏期较治疗前有改 善，但P300的波幅虽然较治疗前有所改善，但并无统计学意义，未能恢复到对照 组健康人的水平。Coullaut-Valera四通过对抑郁障碍患者的枕区P300监测发 现，抑郁的严重程度与P300波幅增高而降低。Zhangs]对具有家族史的抑郁障碍 患者左颞区的P3b波幅进行检测发现，P3b波幅的减少可能是抑郁障碍的认知易损 伤的标记。然而，另一项研究发现，治疗前或治疗后，应答者、无反应者和健康 对照的P300振幅值之间无显着差异网。Karaaslan等网发现延长的P300潜伏期 可被药物治疗所逆转。国内有学者对抑郁障碍患者治疗前后的P300检测发现， P300波幅随着病情缓解而增高，但波幅并未达到正常水平，P300波幅的增高对认 知功能的评价具有标志性[75]o因此，综上所述，P300是临床中可有效评价抑郁 状态的工具，可以作为评价抗抑郁治疗效果的指标。
- P50门控电位(Sensory gating P50)
感觉门控(Sensorygating, SG)，感觉门控电位指的是大脑的正常功能，这 意味着大脑会抑制无关的感觉刺激，是防止高级皮质中心信息泛滥的保护机制 [76]o当大脑门控电位受损时，无关的信息则会进入入大脑，从而导致大脑对信 息的超载，这种外部无相关的刺激则可能增加了大脑的负荷，随之是与注意力相 关的各种精神症状出现，如控制不住地反复想问题，头脑不能安静等。虽然感觉 门控发生在信息处理的早期阶段，但它的影响在认知操作中很明显a 77]。SG可用 感觉门控P50表达，听觉刺激后30ms到90ms期间，出现的一个正相波则为P50,属 于一种中潜伏期诱发电位。S1属于新奇刺激，大脑对其呈现的是开放状态，而对 于S2无关刺激则处于抑制状态，正常人表现为S2-P50/S1-P50(波幅比值)<0.5o S2 /S1波幅比值越大，则表明皮质抑制减少。由于S1-P50、S2-P50的刺激均不需
9
要大脑的主动意识参加，因此也是可以客观评价听觉识别、感觉记忆和感觉门控 的技术手段生理指标。
P50电生理测量已被广泛应用于精神分裂症患者。研究发现精神分裂患者的 P50缺损是一个标志性特征。Thoma［78］发现右半球的M50感觉门控比值与阴性症状 明显正相关。有研究者对双相障碍患者的研究中发现，处于躁狂发作期时，P50 门控P50-S2/P50-S1比值大于0.5,表明其门控存在缺损四8°］。有研究发现抑郁 障碍患者的S2-P50/S1-P50波幅比值高于对照组，感觉门控抑制存在缺损，对无 关的信息不能进行有效的过滤。除了S2/S1比率之外，SG可以表示为S1和S2神经 反应之间的差异（S1-S2）。较小的S1/S2值反映了较差的门控能力。虽然SG研究 中的大部分研究都对门控比进行了研究，但P50-S1/ P50-S2比P50-S2/ P50-S1 比似乎更可靠叫。有研究试图同时报告S2 /S1比和S/S2评分的数据
