经颅磁刺激治疗重性抑郁障碍的研究--临床研究
病例选择
3.1.1病例及课题来源
选取2017年8月到2018年1月期间招募于四川大学华西医院门诊就诊患者。 课题支持来源于《重复经颅磁刺激联合盐酸舍曲林治疗伴躯体疼痛的抑郁障碍的 痛觉相关电位研究》（课题编号：2017审（227）号）、《经颅磁刺激联合电针治 疗抑郁障碍的事件相关电位研究》（课题编号：2018审（22）号）。
3.1.2诊断标准
西医诊断标准：符合DSM-IV关于抑郁发作的诊断标准。
中医诊断标准：参照中华人民共和国中医药行业标准ZY/T001.1-001.9-94
《中医病证诊断疗效标准》（1994.6.28，国家中医药管理局发布）中关于郁病的 诊断。
中医辨证分型标准：参考国家中医药管理局于1994年6月28日发布的《中 医病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94 ）对纳入患者进行中医辨证分型。
3.1.3纳入标准
3.1.3. 1正常对照组
- 年龄与利手：18-60岁，右利手（根据左、右手执笔书写比较）。
- 无精神疾病患病史。
- 无精神疾病家族史（从自己数二系三代内无人患过精神疾病）。
- 无重大精神创伤史。
- 无神经系统疾病（如：脑梗塞、脑出血、脑血管瘤、周围神经疾病等）。
- 无头部外伤史（指伤后出现昏迷、呕吐、失忆、抽搐或送医急救的情况）。
- 无眼外伤史、眼球和眼外肌疾病史。
- 无糖尿病、高血压、肝硬化、胃肠溃疡、恶性肿瘤患病史。
- 无艾滋、梅毒、淋病患病史。
- 无吸毒、酗酒等不良嗜好。
3.1.3.2患者受试者
- 年龄与利手：18-65岁，右利手（根据左、右手执笔书写比较）。
- 入组标准：MMD患均为首次发作或者经停用抗抑郁药物治疗3月以上复发 的。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分大于17分的轻、中、重度抑郁。其中中度 抑郁的核心症状必须N2条，同时附加症状N4条，可伴有躯体症状。重度抑郁： 抑郁障碍的三条核心症状均需全部有，核心症状加附加症状共计8条，另分伴有 或不伴有躯体综合征。核心症状：抑郁心境，对抑郁障碍患者个人肯定异常， 在每一天中的大部分时候都有，对外界的环境刺激几乎不受影响，抑郁心境至少
32
持续2周或2周以上；b.对平日感兴趣的事物失去兴趣以及快乐感觉的丧失；c. 自我感觉精力不能振奋或自我感觉极度疲劳。
- 附加症状：自我感觉信心不足以及产生不如他人的自卑心理；b.自我感 觉内心愧疚，产生过分的自责以及难以接受自我的罪恶感；c.自我想法脆弱，产 生生与死的念头，伴有自杀的想法或出现自杀的冲动行为；d.就诊时自诉有思维 能力的下降以及注意力无法集中，反复出现优柔寡断或决策犹豫的情况；e通过 客观或者主观评价可见患者出现冲动激越或者精神迟滞的表现；f.出现失眠或早 醒或入睡困难等各种情况的的睡眠障碍；g.个人食欲出现增强或者减弱，可伴有 体重变化。
3.1.4排除标准：
①躯体疾病：甲亢、甲低或糖尿病等内分泌系统疾病；②脑器质性疾病：产 伤、外伤、脑炎、肿瘤等；③周围神经以及肌肉系统病变；④患有精神分裂症、 焦虑症、强迫症、嗜睡症等其他精神疾病；⑤既往有过躁狂或轻躁狂史；⑥近期 服用过可能致情绪障碍等的药物：如利血平等；⑦酒精滥用或精神活性物质滥用 史；⑧妊娠期或哺乳期女性；⑨视力及听力障碍患者；⑩任何不能进入高磁场环 境的情况（安置心脏起搏器、安置深部脑刺激器、安置迷走神经刺激器、安置金 属内固定器材等）。
3.1.5中止标准
①试验期间依从性差的患者，无法按要求完成至少疗程80%治疗次数的病 例；②治疗期间出现严重不良反应，研究者认为已不再适合继续进行研究的；治 疗期间由单相抑郁转为躁狂抑郁；③治疗期间出现严重自杀倾向加重的症状；④ 其他疾病的发生，同时需要紧急干预的患者；⑤因任何理由而自动退出本临床研 究试验者。
3.1.6中止病例的处理
中止临床试验的标准：试验期间依从性差的患者；根据TESS标准，治疗期 间出现严重的行为毒性（意识障碍、兴奋或激越、情感忧郁或自杀、活动增减、 失眠或嗜睡），严重的神经系统功能障碍（肌强直、肌震颤、扭转性运动、静坐 不能、运动障碍），严重的植物神经副反应（视力模糊、恶心呕吐、腹泻），严重 的心血管系统功能障碍（严重血压变化、头昏和昏厥、心动过速、心电图异常） 及严重的头痛等，需要其他方式紧急干预者。因其他原因不能按时完成治疗和随 访的受试者。随访期中因药物疗效不能维持需要进一步进行rTMS治疗者。
3.1.7结束临床试验的规定
完成治疗前、治疗10天、治疗20天，和治疗后30天随访复查的研究参与 者，无论疗效优劣均结束临床试验
定期予患者电话访问，咨询其身体情况或服药情况，督促其按时参加治疗或 规律服药，密切观察患者有无自杀倾向。发现有情绪不稳定的患者，要及时建议 其返回医院，联系本课题的精神科专家顾问以进一步评价其精神状态，若发现明 显异常，予剔除病例（暂定为无效病例），并转专科治疗。
3.2.13质量控制
本研究质量控制包括：将临床操作相关人员进行培训；原始记录和CRF的核 对，并进行溯源；临床试验进度监督和协调进行及时反馈；定期检查各临床研究 者在临床治疗中的方案记录情况；及时处理不良事件发生的全部情况；对原始数 据CRF表进行及时审核并签字。
3.3.3.1. 1 HAMD7个因子评分
《精神科评定量表手册》中HAMD-24项版本可拆分为7大因子板块：
（1）焦虑躯体化（Anxiety somatization）：由精神性焦虑，躯体性焦虑， 胃肠道症状，疑病和自知力等项组成；
由表10及图9可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方差 矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点比较、组间比较均有统计学意义（戶=0.000, 0.003），时 点与分组交互无统计学意义（Q0.05）,提示两组该指标随时间的变化趋势一致, EA+rTMS组优于rTMS组。
由表11可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天、随访30天的 焦虑/躯体因子评分组间比较，差异均有统计学意义（戶均V 0.000）
由表12可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的焦虑、躯体 因子评分与基线相比差异均有统计学意义（戶均V0.000）。rTMS组在治疗后各时 段及随访期HAMD焦虑/躯体化因子评分均有明显改善。
由表13可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的焦虑、 躯体因子评分与基线相比差异均有统计学意义（戶均V0.000）。EA+rTMS组在治 疗后各时段及随访期HAMD焦虑/躯体化因子评分均有明显改善。
图9焦虑/躯体化因子评分趋势图
- 体重(loss of weight)：即体重减轻一项；
由表14图10可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方差 矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser
校正模型，发现：时点间比较有显著性意义(P=0.000)、时点与分组的交互作 用、组间比较均无显著性意义(P均〉0.05),提示2组对体重因子均有改善， 两组间改善程度相当。
由表15可以看出，rTMS组与EA+rTMS组治疗后10天、20天、随访30天较 治疗前均能够改善HAMD体重因子，两组改善程度相当。
表14体重因子主体间效应的检验
|
项目
|
方差来源
|
自由度
|
均方
|
F
|
P值
|
|
|
时点
|
1. 321
|
31.602
|
25.079
|
0.000
|
|
体重因子
|
时点*分组
|
1. 321
|
0.156
|
0.124
|
0.795
|
|
|
分组
|
1
|
0.107
|
0.072
|
0.789
|
|
|
表15
|
两组组间各时段体重化因子比较
|
|
|
组别
|
N
|
治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
rTMS 组
|
36
|
0.97 + 1.38
|
0.19 + 0.71
|
0.17 + 0. 60
|
0.17 + 0.69
|
|
EA+rTMS 组
|
40
|
1.1 + 1.48
|
0.2 + 0.56
|
0.18+0.50
|
0.18+0.50
|
|
MD
|
|
0. 128
|
0.006
|
0.008
|
0.008
|
|
P
|
|
0.700
|
0. 970
|
0. 948
|
0.952
|
注：采用多元变量分析。MD：平均值差值。
图10体重因子评分趋势图
- 认知障碍(cognitive disorder)：由自罪感，自杀，激越，人格解体 现实解体，偏执症状，和强迫症状等项组成；
由表16及图11可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点间及分组间比较均有显著性意义(7=0.000,0.022)、时
43 点与分组比较无显著性意义（P>0.05）,提示2组间认知障碍因子相比较EA+rTMS 组优于rTMS组。
结合表17, rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、治疗20天、随访30天认知 障碍因子评分组间比较，差异有统计学意义（P均V 0.05）。
由表18可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD认知 障碍因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。rTMS组在治疗后 各时段HAMD认知障碍因子评分均有明显改善。
由表19可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD认 知障碍因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。rTMS组在治疗 后各时段HAMD认知障碍因子评分均有明显改善。
|
表16认知障碍因子主体间效应的检验
|
|
项目
|
方差来源
|
i 自由度
|
均方
|
F
|
龍
|
|
|
时点
|
1.558
|
608.736
|
76.501
|
0.000
|
|
认知障碍因子 时点*分组 1.558
|
12.087
|
1.519
|
0.225
|
|
|
分组
|
1
|
111.550
|
5.451
|
0.022
|
|
|
表17
|
两组组间各时段认知障碍因子比较
|
|
|
组别
|
N
|
治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
rTMS 组
|
36
|
6.64±4.42
|
3.78±2. 46
|
2. 72 + 2.59
|
3.14 + 2.58
|
|
EA+rTMS 组
|
40
|
6.28±4.34
|
2.32 + 1.95
|
1. 32 + 1.57
|
1.50+1.34
|
|
MD
|
|
0.364
|
1.453
|
1.397
|
1.639
|
|
P
|
|
0.719
|
0. 005
|
0.006
|
0.001
|
|
注：采用多元变量分析。MD：平均值差值。
|
|
|
|
|
|
表18 rTMS组治疗各时段认知障碍因子与基线的比较
|
|
|
组别
|
N
|
治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
rTMS 组
|
36
|
6.64±4.42
|
3.78 + 2.46
|
2.72 + 2.59
|
3.14 + 2.58
|
|
MD
|
|
|
2.861
|
3.917
|
3.500
|
|
P
|
|
|
0.000
|
0.000
|
0.000
|
|
注：采用单因素重复测量方差分析。MD：平均值差值。
|
|
|
|
|
表19 EA+rTMS组治疗各时认知障碍因子与基线的比较
|
|
组别
|
N
|
治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
EA+rTMS 组
|
40
|
6.28±4.34
|
2.32 + 1.95
|
1.22 + 1.54
|
1.50 + 1. 34
|
|
MD
|
|
|
3.950
|
4.950
|
4.775
|
|
P
|
|
|
0.000
|
0.000
|
0.000
|
注：采用单因素重复测量方差分析。MD：平均值差值。
枪疗的 治mo天 ferrMX 腕折!冃
图11认知障碍因子评分趋势图
（4）日夜变化：仅日夜变化一项；
由表20及图11可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点间比较有显著性意义（P=0.000）、时点与分组的交互作 用及组间比较均无显著性意义（P均〉0.05）,提示2组间日夜变化因子相比较 无明显差异。
由表21可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天、随访30天的 日夜变化因子评分组间比较，差异均无统计学意义（P均〉0.05）
由表22可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD日夜 变化因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.05）。rTMS组在治疗后 各时段HAMD日夜变化因子评分均有明显改善。
由表23可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD 日夜变化因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。EA+rTMS组 在治疗后各时段HAMD日夜变化因子评分均有明显改善。
表28睡眠障碍因子主体间效应的检验
|
项目
|
方差来源
|
自由度
|
均方
|
F
|
龍
|
|
|
时点
|
2.482
|
127.098
|
60.527
|
0.000
|
|
睡眠障碍因子
|
时点*分组
|
2.482
|
5.113
|
2.435
|
0.078
|
|
|
分组
|
1
|
29.803
|
7.304
|
0.009
|
48
表29两组组间各时段睡眠障碍因子比较
|
组别
|
N
|
治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
rTMS 组
|
36
|
4.64+1.61
|
2.81 + 1.56
|
2.53 + 1.65
|
2.86 + 1.48
|
|
EA+rTMS 组
|
40
|
4.68 + 1.70
|
1.77+1.48
|
1.90+1.48
|
1.97 + 1.21
|
|
MD
|
|
0.036
|
1.031
|
0.628
|
0.886
|
|
P
|
|
0. 925
|
0.004
|
0. 084
|
0.005
|
注：采用多元变量分析。MD：平均值差值。
表30 rTMS组治疗各时段睡眠障碍因子与基线的比较
|
组别
|
N
|
治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
rTMS 组
|
36
|
4.64+1.61
|
2.81 + 1.56
|
2.53 + 1.65
|
2.86+1.48
|
|
MD
|
|
|
1.833
|
2.111
|
1.778
|
|
P
|
|
|
0.000
|
0.000
|
0.000
|
注：采用单因素重复测量方差分析。MD：平均值差值
表31 EA+rTMS组治疗各时段睡眠障碍因子与基线的比较
|
组别
|
N
|
治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
EA+rTMS 组
|
40
|
4.68 + 1.70
|
1.77 + 1.48
|
1.90 + 1.48
|
1.97 + 1.21
|
|
MD
|
|
|
2.900
|
2.775
|
2.700
|
|
P
|
|
|
0.000
|
0.000
|
0.000
|
注：采用单因素重复测量方差分析。MD：平均值差值
图14睡眠障碍因子评分趋势图
(7)绝望感(feeling of despair)：由能力减退感、绝望感和自卑感组成。 由表32及图15可以看出，，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协 方差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用
Greenhouse-Geisser校正模型，发现：时点间比较、分组间比较均有显著性意
49 义（^=0.000, 0.030）、分组与时间的交互作用无意义（P>0.05）,提示EA+rTMS 组对HAMD绝望感因子改善优于rTMS组。
由表33可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天的绝望因子评 分组间比较，差异均有统计学意义（P均V0.05）。随访30天的绝望感因子评分 组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
由表34可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、HAMD绝望因子评分与基 线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。随访30天的rTMS组在治疗后各时 段HAMD绝望感因子评分均有明显改善。
由表35可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD日 夜变化因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。rTMS组在治疗 后各时段HAMD绝望因子评分均有明显改善。
表32绝望因子主体间效应的检验
|
项目
|
方差来源 自由度
|
均方
|
F
|
P值
|
|
|
时点 1.984
|
241.132
|
63.96
|
0.000
|
|
绝望因子
|
时点*分组 2.075
|
8.333
|
2.238
|
0.108
|
|
|
分组 1
|
68.001
|
4.879
|
0.030
|
|
表33两组组间各时段绝望碍因子比较
|
|
组别
|
N 治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
rTMS 组
|
36 5.17 + 3.04
|
3.25 + 2.40
|
2.56 + 2.06
|
2.67+2.10
|
|
EA+rTMS 组
|
40 4.93 + 3.14
|
1.68+1.70
|
1.48+1.85
|
1.78 + 1.93
|
|
MD
|
0.242
|
1.575
|
1.081
|
0.892
|
|
P
|
0.735
|
0. 001
|
0.019
|
0.057
|
|
注：采用多元变量分析。MD：平均值差值。
|
|
|
|
|
|
表34 rTMS组治疗各时段绝望因子与基线的比较
|
|
|
组别
|
N 治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
rTMS 组
|
36 4.64+1.61
|
2.81 + 1.56
|
2.39 + 1.57
|
2.86+1.48
|
|
MD
|
|
1.917
|
2.611
|
2.500
|
|
P
|
|
0.000
|
0.000
|
0.000
|
|
注：采用单因素重复测量方差分析。MD：平均值差值。
|
|
|
|
|
表35 EA+rTMS组治疗各时段绝望因子与基线的比较
|
|
|
组别
|
N 治疗前
|
治疗10天
|
治疗20天
|
随访30天
|
|
EA+rTMS 组
|
40 4.68 + 1.70
|
1.77 + 1.48
|
1.92 + 1.47
|
1.97 + 1.21
|
|
MD
|
|
3.250
|
3.450
|
3.150
|
|
P
|
|
0.000
|
0.000
|
0.000
|
注：采用单因素重复测量方差分析。MD：平均值差值。
整体分析
由表37及图16可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点、组间比较均有显著性意义（戶角V0.005）,分组与时间 的交互作用无统计学意义（Q0.05）,提示2组间各HAMA变化一致，2组均随 时间延长具有下降趋势，EA+rTMS组优于rTMS组。
由表38可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天、随访30天的 HAMA评分组间比较，差异均有统计学意义（R 0.013，0.009，0.005）。
由表39可以看出，rTMS组治疗后各时点与治疗前比较，分数均较治疗前有所 降低，差异有统计学意义（/均V0.000）,第20天与第10天比较，分数呈减低趋 势，差异有统计学意义（QV0.001）,随访30天与第10天比较，差异无统计学意 义（Q0.05）,随访与随访30天与20天比较，分数有上升趋势，差异有统计学意 义（^<0.000）o
由表40可以看出，EA+rTMS组治疗后各时点与治疗前比较，分数均较治疗前 有所降低，差异有统计学意义（/均<0.000）,第20天与第10天比较，分数呈减 低趋势，差异有统计学意义（/<0.000）,随访30天与第10天比较，差异有统计 学意义（/<0.000）,随访30天与20天比较，分数有上升趋势，差异有统计学意 义（/<0.05）o
（2）精神性（Psychogenic）
由表45及图18可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点间比较有显著性意义（PV0.000）、分组与时间的交互作 用无意义（P>0.05），组间比较无显著性意义（P>0.05）,提示2组间各HAMA 量表精神性因子变化一致，2组均随时间延长具有下降趋势，EA+rTMS组对HAMA 精神性因子改善与rTMS组相当。
由表46可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天的精神性因子 评分组间比较，差异均有统计学意义（P=0.001, 0.006）。随访30天的差异无
统计学意义（P>0.05）。
由表47可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、HAMA精神性因子评分与 基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。随访30天的rTMS组在治疗后各 时段HAMA精神性因子评分均有明显改善。
由表48可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMA精 神性因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。rTMS组在治疗后 各时段HAMA精神性因子改善。
