经颅磁刺激治疗重性抑郁 障碍的研究--双侧重复经颅磁刺激治疗抑郁障碍 系统评价及meta分析
双侧重复经颅磁刺激治疗抑郁障碍
系统评价及meta分析
重复经颅磁刺激已广泛用于抑郁障碍的的研究，尽管大量临床试验发现与伪 刺激相比较（如左侧背外侧前额叶高频刺激与同侧高频伪刺激比较，右侧背外侧 前额叶刺激与同侧低频伪刺激比较，双侧（左侧高频刺激右侧低频刺激）与双侧 伪刺激比较），rTMS对抑郁症状有改善作用，但鲜有单侧与双侧真实刺激的疗效 对比。研究认为抑郁障碍患者左侧前额叶皮质功能活动降低，右侧功能活动相对 亢进［M2］。理论上左侧前额叶高频rTMS与右侧低频rTMS刺激均可改善抑郁症状， 有研究发现，左侧高频rTMS与右侧低频rTMS比较疗效相当卩43】。有研究发现低 频rTMS抑制右大脑半球，抑制了胼胝体连接，使左侧大脑半球活性增高［I44】。既 然前述左右单侧刺激都有效，那么进一步设想，是否双侧rTMS治疗会有更好地 效果？故为评价单侧刺激与双侧刺激的真实疗效，做上述比较。
2.1资料与方法
2.1.1纳入排除标准
2.1.1.1纳入标准
2.1.1.1.1研究人群：大于18岁，经明确诊断有单相或者双相抑郁的患者， 包括不排除共病等以下情况，例如伴有焦虑状态或人格障碍的患者；
2.1.1.1.2干预方法：治疗组为双侧经颅磁刺激刺激；对照组为单侧经颅磁 刺激（非假性刺激）；
2.1.1.1.3研究类型：临床随机对照试验（RCT）；
2.1.1.1.4结局指标：抑郁情绪评分量表，汉密尔顿抑郁量表（Hanmilton Shdrs）、Asberg Depression Rating Scale（MADRS） > BDI 评分量表、Clinical Global Impression（CGI）。
2.1.1.2排除标准
2.1.1.2.1伴有发作性癫痫、严重自杀倾向、物质或酒精依赖、器官移植等 情况；
2.1.1.2.2个案报道、综述、评述、meta分析；
2.1.1.2.3非随机对照研究；
2.1.1.2.4无法获取数据或数据不完整；
2.1.1.2.5对照组为假刺激研究或其他类型的措施；
2.1.2文献检索
2.1.2.1 数据库（database）
中文数据库：万方数据资源系统数字化期刊群（WANFANG）,中国知网（CNKI）、 中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）；
万文数据库：Cochrane Library、Pubmed、Web of Science。
22
检索词：中文检索词：抑郁、抑郁障碍、郁病、郁证、郁症、经颅磁刺激、 重复经颅磁刺激、单侧、双侧、右侧、左侧；英文检索词：“depression”、 "TMS" 、 unilateral" 、 “bilateral" 、 “transcranial magnetic stimulation.”以上文献检索限制为中文文献或英文文献，文献发表时间截至至 2017年12月31日。检索式以OR, AND, NOT等连接词建立检索式，主题词与自 由词相结合作为文献检索方式。
2.1.2.2文献筛选与数据提取
文献筛选经由两名研究人员经上述提及的纳入排除标准对检索文献进行评 判及提取。文献筛选过程中如遇任何意见不一致情况下，通过协商解决获得一致 认定，必要情况下由第三个研究人员进行解决。数据提取包括以下：1）样本特 征（平均年龄、性别组成、平均抑郁分数、治疗策略、以及现阶段是否为难治性 抑郁；2） rTMS的参数设置（刺激部位、频率、运动阈值、治疗时间）；3）主要 结局指标的测量，应答率及缓解率。应答率的定义为HDRS或MADRS评分由治疗 结束后分数较治疗前评分降低至少50%以上，或CGI评分具有显著性提高（P> 0.05），缓解率由每个纳入的研究自定；4）脱失率作为次要指标进行评价。
2.1.3文献质量评价
根据 Cocharane Collaboration 标准，采用 Revman 5.3 version 对纳入文 献进行评定，偏倚的风险主要包括随机方案的产生、随机方案的隐藏、患者及操 作者盲法实施、评价者盲法实施、数据报告不完整、选择性报告结局以及其他可 能偏倚。
2.1.4统计方法
采用RevMan 5.3及stata12.0进行Meta分析。当连续性资料的度量单位一 致时采用加权均数差WMD及95%CI进行分析；如果度量单位、测量时点不一致或 纳入的文献均数或者标准差有10倍以上，则采用标准化均数差SMD及95%CI分 析；计数资料采用优势比（OR）作为疗效分析统计量，纳入文献的异质性采用卡 方检验分析，同质性较好时，采用固定效应模型（P>0.05, I2V57%）；产生异 质性时，首先以亚组分析进行处理，如异质性仍无法消除，则采用随机效应模型 （PW0.05和/或I2N57%）。Meta分析的检验水准为P = 0.05,最终绘制漏斗图 或Egger's检验以判断纳入的文献是否存在发表偏倚。
2.1.5结果
2.1.5.1纳入文献
一共检索183篇文献，中文文献157篇，英文文献26篇。中文文献通过排 除标题72篇，阅读摘要排除61篇，阅读全文排除12篇。最终0篇纳入。英文 文献通过阅读标题排除12篇，阅读摘要排除3篇，阅读全文排除2篇，最终纳 入9篇。
23
9篇文献一共包括619个成年患者（86%重型抑郁障碍，13%的双向抑郁障碍, 1%的心境恶劣障碍等），287个双侧治疗患者，298个单侧治疗患者。性别、年龄、 抑郁分数均无统计学意义。平均治疗周期为3.28周，纳入文献基本特征及刺激 参数见表1和表2.
24
表1基本特征
|
|
性别（男/女）
|
平均年龄
|
MDD分数
|
指标
|
应答标准
|
痊愈标准
|
诊断标准
|
TRD?
|
|
作者年份 比较方式
Blumberger2016[145] L vs Bi
|
单侧组
10/30
|
双侧组
17/23
|
单侧组
21.5 + 21.3
|
双侧组
22.6+12.9
|
单侧组
26.0+3.4
|
双侧组
24.1+3.2
|
17-HDRS
|
>50%减少
|
HDRSV8
|
ALL MDD
|
是
|
|
Blumberger2012[146] L vs Bi
|
12/10
|
14/12
|
48.9+13.4
|
58.0+12.5
|
26.0+3.3
|
25.1+13.8
|
17-HDRS
|
>50%减少
|
HDRSW10
|
ALL MDD
|
是
|
|
Fitzgerald2012[147] L vs Bi
|
15/9
|
14/8
|
43.4+12.7
|
40.4+15.5
|
23.7+3.8
|
24.3+3.6
|
17-HDRS
|
> 50%减少
|
未提及
|
ALL MDD
|
是
|
|
Rybak2005[148] L vs Bi
|
6/3
|
6/3
|
47.0+12.3
|
53.4+13.3
|
23.8+2.4
|
23.8+2.4
|
17-HDRS
|
> 50%减少
|
HDRSW8
|
17%BD, 83%MDD
|
是
|
|
Conca2002[149] L vs Bi
|
16/8
|
9/3
|
45.8+12.5
|
48.2+16.1
|
30.8+6.0
|
29.4+4.3
|
21-HDRS
|
CGI>4
|
未提及
|
25%OP,17%BD,58MDD
|
部分
|
|
Fitzgerald2011[150] R vs Bi
|
47/24
|
52/19
|
47.4+14.1
|
45.7+13.7
|
21.8+4.7
|
21.5+5.6
|
17-HDRS
|
> 50%减少
|
HDRSV8
|
13%BD, 87%MDD
|
是
|
|
Pallanti2010[151] R vs Bi
|
12/8
|
11/9
|
51.2+12.5
|
47.6+12.3
|
27.9+5.9
|
28.7+6.0
|
17-HDRS
|
> 50%减少
|
HDRSW8
|
ALL MDD
|
是
|
|
Fitzgerald2013[152] R vs Bi
|
59/32
|
66/22
|
46.7 + 14.2
|
48.5+15.9
|
19.5+4.4
|
19.8+5.0
|
17-HDRS
|
> 50%减少
|
HDRSV8
|
22%BD, 78%MDD
|
是
|
|
Kazemi2016[153] R vs Bi
|
6/9
|
7/8
|
36.13+1.29 34.67+11.67
|
36.13+10.29
|
31.6+7.7
|
BDI-II
|
> 50%减少
|
BDI
|
BD
|
是
|
注：L：左侧，Bi：双侧
25
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表2重复经颅磁刺激参数
|
作者年份
|
比较方式
|
|
|
频率
|
%阈值
|
总脉冲数
|
治疗时间
|
治疗策略
|
装置品牌及线圈形状
|
|
Blumberger2016
|
L
|
vs
|
Bi
|
10Hz
|
vs
|
1Hz R+10Hz L
|
120
|
vs
|
120
|
2100
|
vs
|
2100
|
3周
|
加强
|
Magventure RX-100 B-65 fgure-8 coil
|
|
Blumberger 2012
|
L
|
vs
|
Bi
|
10Hz
|
vs
|
1Hz R+10Hz L
|
100
|
vs
|
100
|
1450
|
vs
|
1215
|
6周
|
加强
|
Medtronic 8coil
|
|
Fitzgerald 2012
|
L
|
vs
|
Bi
|
10Hz
|
vs
|
1Hz R+10Hz L
|
120
|
vs
|
120
|
N.A.
|
|
3周
|
加强
|
Medtroni Magpro 308coil
|
|
Rybak 2005
|
L
|
vs
|
Bi
|
20Hz
|
vs
|
1Hz R+20Hz L
|
100
|
vs
|
100
|
1200
|
vs
|
1200
|
2周
|
加强
|
Magstim Super Rapid 8coil
|
|
Conca 2002
|
L
|
vs
|
Bi
|
10Hz
|
vs
|
1Hz R+10Hz L
|
110
|
vs
|
110
|
1300
|
vs
|
1300
|
1周
|
加强
|
Cadwell 8 coil
|
|
Fitzgerald2011
|
R
|
vs
|
Bi
|
1Hz vs
|
1Hz R+10Hz L
|
110
|
vs
|
110
|
900
|
vs
|
900
|
4周
|
77%加强，23%单一治疗
|
Medtronic Magpro30 8coil
|
|
Pallanti 2010
|
R
|
vs
|
Bi
|
1Hz vs.
|
1Hz R+10Hz L
|
110
|
vs
|
110
|
420
|
vs
|
1420
|
3周
|
加强
|
MAGSTIM rapid 8coil
|
|
Fitzgerald 2013
|
R
|
vs
|
Bi
|
1Hz vs.
|
1Hz R+10Hz L
|
110
|
vs
|
110
|
900
|
vs
|
900
|
4周
|
84%加强，16%单一治疗
|
Medtronic Magpro30 8c
|
|
Kazemi2016
|
R
|
vs
|
Bi
|
1Hz
|
vs
|
1Hz R+10Hz
L
|
120
|
vs
|
120
|
3750
|
vs
|
2500
|
3周
|
加强
|
Magstim Rapid 2
|
注：L：左侧，Bi：双侧
26
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2.1.5.2偏倚风险评估
所有9项随机对照试验均为随机分配，隐性分配,并报告了类似的基线特征。 虽然有6例RCT患者撤出，但所有9个RCT报告了不完整的数据。4项随机对照 试验明确报告了盲法评估的结果。由于这9个随机对照试验显示极少或没有偏倚 风险，因此所有9项研究的数据都纳入这项荟萃分析。
图2偏倚风险总结图
2.1.5.3应答率评估
治疗终点的应答率在所有9个随机对照试验中都含有（图3）。在这些随机 对照试验中，303个双侧rTMS受试者中的138个（47.2% ） 和 316个单侧rTMSs 个体中的133个（46. 0%）应答。异质性检验提示单侧与双侧比较I2 = 39%, P =0. 11,认为同质性较好，故采用固定效应模型。合并优势比OR值为1.24（95% CI： 0.88,1.74），Z=1.21，P=0.23），表明单侧 rTMS 治疗与双侧 rTMS 治疗的 疗效相当。
27
图3应答率森林图
2.1.5.4痊愈率评估
治疗后的痊愈率可用于5项随机对照试验（图4）。
265例双侧组受试者中有89例（33.6% ）和262例单侧组受试者中有80例 （30.5% ）痊愈。异质性检验提示单侧组与双侧组比较12 = 37%,戶=0.15，认 为同质性较好，故采用固定效应模型。合并的OR值为1.18（95%CI： 0.81-1.71）, Z = 0.86, P=0.39）,表明单侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗的疗效相当。
|
Studv or Subgroup
|
双侧闾
|
单側釦
|
Weight
|
Odds Ratio M-H. Fixed, 95% Cl
|
|
Events
|
Total
|
Events
|
Total
|
|
B LUM BERG ER 2012
|
9
|
26
|
1
|
22
|
1.4%
|
11.12 [1.28, 96.66]
|
|
BLUMBERGER 2016
|
8
|
36
|
3
|
34
|
4.7%
|
2.95 [0.71,12.24]
|
|
Fitzgerald 2011
|
25
|
71
|
22
|
71
|
27.9%
|
1.21 [0.60, 2.44]
|
|
Fitzgerald 2013
|
35
|
88
|
37
|
91
|
42.9%
|
0.96 [0.53, 1.75]
|
|
Kazemi 2016
|
6
|
15
|
6
|
15
|
7.1 %
|
1.00 [0.23, 4.31]
|
|
PALU\NTI 2010
|
2
|
20
|
6
|
20
|
10.6%
|
0.26 [0.05,1.49]
|
|
Rybak 2005
|
4
|
9
|
5
|
9
|
5.4%
|
0.64 [0.10, 4.11]
|
|
Total (95% Cl)
|
|
265
|
|
262
|
100.0%
|
1.18(0.81,1.71]
|
|
Total events
|
89
|
|
80
|
|
|
|
|
Heterogeneity: Chia =
|
9.53, df = 6 (P = 0.15); l==:
|
37%
|
|
|
|
Test for overall effect: Z = 0.86 (P
|
=0.39)
|
|
|
|
|
Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% Cl
图4痊愈率森林图
2.1.5.5脱失率评估
双侧组和单侧组的脱失率在6个随机对照试验可用（图5）。在这些随机对 照试验中，259个双侧组受试者中的33个（12. 7%）和272个（16. 5%）中的 45个单侧组受试者退出。两种治疗方式之间的脱失率没有显着差异。异质性检 验提示单侧组与双侧组比较认为有异质性，故采用随机效应模型。合并OR值为 0. 72 （95%CI： 0. 29-1. 78），Z = 0.71，P=0.48。表明单侧 rTMS 与双侧 rTMS
治疗的脱失率相当。
28
双側組
单侧给
Odds Ratio
Odds Ratio
Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% Cl
|
BLUMBERGER 201 2
|
3
|
26
|
7
|
22
|
17.3%
|
0.28 [0.06,1.25]
|
|
BLUMBERGER 2016
|
4
|
40
|
I
|
40
|
19.5%
|
0.52 [0.14, 1.95]
|
|
Uonca 2UU2
|
U
|
1 2
|
2
|
24
|
6.7%
|
0.36 [0.02, 8.10]
|
|
Fitzgerald 2011
|
11
|
71
|
23
|
71
|
26.2%
|
0.38 [0.17, 0.86]
|
|
Fitzgerald 2012
|
3
|
22
|
0
|
24
|
7.0%
|
8.79 [0.43,180.63]
|
|
Fitzgerald 2013
|
12
|
8 8
|
6
|
91
|
23.2%
|
2.24 [0.80, 6.25]
|
|
Total (95% Cl)
|
|
259
|
|
272
|
100.0%
|
0.72 [0.29,1.78]
|
|
Total events
|
33
|
|
45
|
|
|
|
|
Heterogeneity: I au-= U.b4；(jnr =
|
「1.汕 i：1T=顷
|
=u.u4：i; r= ± j%
|
|
|
Test for overall effect: Z= 0.71 (P:
|
=0.48)
|
|
|
|
|
Too
图5脱失率森林图
2.1.5.6亚组分析
亚组分析为左侧组与双侧组比较，以及右侧组与双侧比较，结局指标采用应 答率和痊愈率。在应答率方面5项研究采用了左侧与双侧对比的重复经颅磁刺激 治疗，4项研究采用了右侧与双侧对比的重复经颅磁刺激治疗。该两个亚组分析 并未发现明显差异。异质性检验提示左侧与双侧比较12 = 52%, P=0.08,认为有 异质性，故采用随机效应模型。左侧与双侧的比较合并的OR值为1.68 (95%CI： 0.86-3.30), Z=1.51,P=0.13,右侧组与双侧组的比较合并OR值为1.24(95%CI： 0.88-1.744)，Z=1.21，P=0.23。合并两个亚组分析发现 OR 值为 1.26 (95%CI：
0.74-2.15)，Z = 0.86，P=0.53。表明单侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗相当。
1.2.2右侧vs双側
Total (95% Cl) 303 316 100.0%
Total events 138 133
Heterogeneity: Taua= 0.22; Chia= 13.10, df= 8(P = 0.11); la= 39%
Test for overall effect: Z= 0.86 (P = 0.39)
Test for subarouo differences: ChF= 0.40. df= 1 (P = 0.53). F= 0%
图6应答率亚组分析
在痊愈率方面3项研究采用了左侧与双侧对比的重复经颅磁刺激治疗，4项
研究采用了右侧与双侧对比的重复经颅磁刺激治疗。该两个亚组分析并未发现明
显差异。异质性检验提示左侧与双侧比较I2 = 52%，P=0.14,认为有异质性，故
采用随机效应模型。左侧与双侧的比较合并的OR值为2.59 ( 95 % CI:
0.60-11.18), Z = 1.28, P=0.20,右侧组与双侧组的比较合并OR值为0.97
29
（95%CI： 0.64-1. 48）, Z = 0.13,戶=0.90。合并两个亚组分析发现OR值为1.17
（95%CI： 0.66-2.07）, Z = 0.55, 7=0.58。表明单侧 rTMS 治疗与双侧 rTMS 治
疗疗效相当。
|
Studv or Subarouo
|
双侧坦
|
单側紺
|
Weiaht
|
Odds Ratio M-H. Random. 95% Cl
|
|
Events
|
Total
|
Events
|
Total
|
|
2.2.1左侧幺H vs双侧蛆
|
|
|
|
|
|
|
|
BLUMBERGER 2012
|
9
|
26
|
1
|
22
|
5.9%
|
11.12 [1.28, 96.66]
|
|
BLUMBERGER 2016
|
0
|
36
|
3
|
34
|
11.6%
|
2.95 [0.71,12.24]
|
|
Rybak 2005
|
4
|
9
|
5
|
9
|
7.7%
|
0.64 [0.10, 4.11]
|
|
Subtotal (95% Cl)
|
|
71
|
|
65
|
25.2%
|
2.59 [0.60, 11.18]
|
|
Total events
|
21
|
|
9
|
|
|
|
|
Heterogeneity: Tau*= 0.84; Chi*：
|
=4.00, df= 2 (P ；
|
=0/1 4；：i
|
:l== 50%
|
|
Test for overall effect: Z= 1.28 (P = 0.20)
Odds Ratio
M-H. Random. 95% Cl
2.2.2右侧如vs双侧如
|
Fitzgerald 2011
|
25
|
71
|
22
|
71
|
26.0%
|
1.21 [0.60, 2.44]
|
|
Fitzgerald 2013
|
35
|
8 8
|
37
|
91
|
29.1%
|
0.96 [0.53, 1.75]
|
|
Kazemi 2016
|
6
|
15
|
6
|
15
|
11.2%
|
1.00 [0.23, 4.31]
|
|
PALLAF'--JTI 201 0
|
2
|
20
|
6
|
20
|
8.5%
|
0.26 [0.05, 1.49]
|
|
Subtotal (95% Cl)
|
|
194
|
|
197
|
74.8%
|
0.97 [0.64,1.48]
|
|
Total events
|
68
|
|
71
|
|
|
|
Heterogeneity: Taua= 0.00; ChF= 2.58, df= 3 (P= 0.46); la= 0%
Test for overall effect: Z= 0.13 (P = 0.90)
Total (95% Cl) 265 262 100.0%
Total events 89 80
Heterogeneity: Taua= 0.19; Chia= 9.53, df=6(P= 0.15); la= 37%
Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)
Test for subarouo differences: Chi== 1.59. df= 1 (P = 0.2111== 37.2%
图7痊愈率亚组分析
- 2讨论
本meta分析研究中总共纳入了 9项研究随机对照研究，一共包含619例患 者，这些患者被分配到单侧治疗（左侧高频rTMS或右侧低频rTMS治疗）或双侧 治疗（左侧高频rTMS治疗+右侧低频rTMS治疗）。在应答率为指标结局的的比较 上，双侧组治疗与单侧组治疗没有差异（OR值为1.24 （95%CI： 0.88,1.74）, Z = 1.21, 7=0.23）,在以痊愈率为指标结局的比较上，双侧组治疗与单侧组治疗 没有明显差异（OR 值为 1.18 （95%CI： 0.81-1.71），Z = 0.86，7=0.39）。在，
6个研究中的脱失率方面比较，单侧组与双侧组的脱失率相当（OR值为0.72（95% CI： 0.29-1.78），Z = 0.71，7=0.48）。亚组分析显示，单独的左侧rTMS治疗或 者右侧rTMS治疗与双侧rTMS治疗并无显著性差异。因此基于上述，双侧rTMS 治疗与单侧rTMS治疗抑郁障碍相比，其显示出了可比性，但并没有发现其具有 更好的疗效。
在神经生物学的证据上，双侧rTMS在治疗抑郁障碍方面早已有研究者应用。 国内外研究者发现与健康人相比较，抑郁障碍患者的的右侧背外侧前额叶活动相 对过高，而左侧背外侧前额叶活动相对低下34］。郑重从中医气机升降及神志理 论认识抑郁障碍大脑半球功能侧化关系。也有神经生理学研究者发现抑郁障碍患 者大脑左右皮层的非对称关系。因此认为双侧的rTMS治疗方案（左侧背外侧前 额叶高频刺激+右侧背外侧前额叶低频刺激）可能优于单侧rTMS治疗方案（左侧 背外侧前额叶高频刺激或右侧背外侧前额叶低频刺激），这可能有着潜在的机制。 同时，双侧给予的刺激脉冲个数较单侧刺激脉冲个数更多，这也可能是双侧治疗 30
应答率人数和痊愈率人数更多的原因所在。受限于纳入文章数量较少，且纳入的 研究中并未观察rTMS治疗MDD的长期效应如何，也并未考虑到TMS治疗的花费 问题，并且本研究中的试验纳入的人群均为成年人，故对于未成年人的使用可能 并不合适，所以将来需一步探索双侧IrTMS是否优于单侧rTMS治疗。
结论：与单侧rTMS治疗重度抑郁障碍相比，双侧rTMS显示出可比的但不是 更好的抗抑郁疗效。这些发现可能提出是否有必要同时刺激重度抑郁障碍患者的 右侧和左侧背外侧前额叶皮质的问题。本研究受限于包括随机对照试验，需要进 一步的大规模随机对照试验验证。
